前文“ASP5069：单盐酸盐的制备与干燥工艺研究”讲述了通过pH值控制选择性制备单盐酸盐，本文分享另一个类似的案例——一个强酸性条件下容易降解的底物同时含有两个成盐位点，如何在保证不发生降解的同时选择性制备单盐酸盐。1. 项目背景GSK159797分子中包含两个成盐位点——脂肪仲胺与芳香仲胺，经ACD计算，pKa分别为9.11与4.16。
GSK公司的目的是选择性在脂肪仲胺位置成单盐酸盐。实验表明，当超过1.0 equiv的HCl存在时，甲酰胺片段不稳定，容易发生水解，因此常规的盐酸盐制备方法不适用，那么这个单盐酸盐该如何来制备呢？项目的关键点在于：制备单盐酸盐的避免二盐酸盐的形成，同时避免甲酰胺发生水解。
GSK159797的合成路线如下。
考虑到游离碱形式的中间体2很难结晶，难以纯化，因此作者的思路是先将中间体2制备成单盐酸盐，结晶纯化后再脱苄基得到GSK159797。与GSK159797相同，中间体2同样带有甲酰胺片段，制备单盐酸盐时同样需要考虑到甲酰胺水解的问题。
2. 实验的疏忽，发现新工艺在上述合成路线中，中间体5脱TBS保护基转化为中间体2后，先用碱洗涤去除残留的醋酸，再用氯化钠水溶液洗涤有机相，由于实验人员的疏忽，碱洗前先用氯化钠洗涤有机相，结果发现洗涤后的有机相中有少量晶体析出，分析后发现析出的晶体为2的单盐酸盐，且纯度很高。实验人员很快有了猜想：无需HCl的参与 ，醋酸提供质子源，氯化钠提供氯离子同样可以制备中间体2的单盐酸盐。
3. 初始工艺
初始工艺包含以下几个步骤，后续的工艺优化将以此为基础：1. 按先前的实验方法，中间体5脱TBS保护基转化为中间体2后碱洗去除残留醋酸，再根据中间体4的投料量往碱洗后的有机相（溶剂：丁酮）中加入稍过量的醋酸（由于中间体5不分离，因此投料量以中间体4的投料量计算）；2. 用氯化钠水溶液洗涤有机相；3. 蒸馏所得有机相除水（利用丁酮与水共沸的原理去除有机相中的水分）；4. 加入先前实验得到的晶种诱导析晶——中间体2单盐酸盐晶体。
初始工艺最终以71%的收率获得中间体2单盐酸盐（中间体5脱TBS保护基与结晶两步总收率），且纯度较高（HPLC纯度＞98%）。经HPLC含量分析，氯化钠水溶液洗涤后水相里损失的产物很少。
4. 系统性优化
实验发现，初始工艺中提高收率的关键点在于析晶前严格控制丁酮中的水分（初始工艺第3点），但同时也出现一个新问题：产品炽灼残渣（ROI）超标，即无机盐含量过高。对结晶步骤进行系统性优化，保住收率的同时降低无机盐残留。摸索初始工艺时已发现醋酸用量以及氯化钠水溶液洗涤次数对结晶收率以及产品HPLC纯度基本无影响，因此系统性研究不予以研究，考虑到成本，最终将醋酸用量定为1.5 equiv，并用于系统性优化工作中。
NaCl洗涤液的浓度与用量筛选
实验分别研究6% wt、10% wt以及29% wt浓度的氯化钠水溶液以及5 vols和10 vols的氯化钠水溶液用量。